精神分裂症作为一种复杂的精神障碍，其发病机制一直未能明确，且患者群体内部存在着显著的异质性。这种异质性表现在临床症状、治疗效果、疾病进展及生物标志物等多个方面，对深入理解和精准治疗精神分裂症构成了挑战。传统观点认为，这种异质性是静态的，即患者亚型在疾病初期即已确定且不会随疾病进展而改变。然而，这一观点尚未得到充分验证。

近期，复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授团队联合国内外多家高校和医院，通过对3000多例脑部高分辨率磁共振图像进行系统性分析（包括1792例精神分裂症患者），取得了突破性进展。他们采用数理统计方法，揭示了精神分裂症脑结构异质性的动态变化规律。

研究团队纳入1792例被诊断为精神分裂症的被试和1523例未被诊断为任何精神障碍的被试，采用磁共振成像技术获取全脑高分辨率图像（MRI），基于神经解剖学分割和脑形态学算法评估82个常见脑区的灰质体积，利用对数变异系数（lnCVR）对灰质体积的群体异质性进行量化，发现病例组的群体异质性要显著高于对照组，证实病例组的脑结构个体变异更大（图1）。并且发现脑结构个体变异和灰质体积降低有关（p=5.6×10–6），和局部体积增高无关（p=0.824）。该团队进一步将病例组分为首次发病亚组和慢性亚型进行对比，发现首发组比慢性亚组具有更明显的群体异质性，体现在lnCVR的程度（即首发亚组全脑平均lnCVR更高，p=1.7×10–17）和广度（即首发亚组的变异脑区涉及额颞皮层、丘脑等73个脑区，慢性亚组的变异脑区则收敛于海马、尾状核等28个脑区，p=5.0×10–13）。这些发现揭示了脑结构的群体异质性随疾病进展的动态变化规律，揭示神经病理进展过程存在一种“早期广泛异质，后期逐渐收敛”的演变模式。

图1：精神分裂症患者与健康对照组脑灰质测量的平均体积和变异的组间差异

该团队进一步采用了一种规范建模方法，通过评估病例组个体的脑结构异常偏离程度（相对于对照组）来量化个体偏差，发现在病例组内部，体积降低最一致的脑区位于丘脑（占比27%），体积增高最一致的脑区位于苍白球（占比19%）。这一较低的比例进一步体现了诊断人群存在明显的神经结构亚组群体。

图2 基于网络扩散模型（NDM）的9种空间表型的神经解剖学特征

最后，为进一步刻画疾病病理进展过程，团队运用网络扩散模型模拟脑结构异常扩散过程，并利用脑网络模式作为先验约束，将扩散过程逆向推演至起始状态，识别最有可能的起始点。基于1792例病例组的群体建模结果显示，海马被推理为脑结构异常传播的最优起始点，这一推演结果在全球ENIGMA联盟的独立样本中得到证实（4000多例精神分裂症病例）。除了群体水平建模，该团队进一步将网络扩散模型应用于个体建模，推演个体层面的起始点，并利用个体差异将病例组分为9种神经结构的空间表型（图2），其中占比最高的为“颞叶型”（24.2%）和“额叶型”（13.6%）。这些直接的脑成像证据，支持精神分裂症病理生理过程中大脑表型异质性的存在。这些表型可以揭示精神分裂症病理机制中的主要或共同生物学特征，有助于识别疾病的潜在亚型，同时也提供了一种检测具有共同局灶病变的同质人群的方法，为药物开发和干预靶点提供依据。

总之，这项研究揭示了精神分裂症群体异质性的动态演变规律，为脑结构个体差异的多样性提供了新的见解，强调脑结构的群体异质性不是固定不变的：在疾病刚开始时，不同个体之间的脑结构差异很大，但随着时间推移，这种差异会逐渐减小。个体差异可能和发病原因有关：精神分裂症可能由多种不同的分子和神经生物学问题引起，这些问题会影响脑结构形态学的改变，最终表现为不同患者神经影像学观测上的细微差异。该工作也提出了一个问题，即随着时间的推移，哪些动态过程将会减少群体异质性。回答这个问题就能更好地验证精神分裂症的神经生物学机制。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s44220-025-00449-9

来源：复旦类脑智能科学与技术研究院