摘要

自发的神经活动在大脑中有序地传递信息。已有许多研究尝试理解自发的神经活动在宏观尺度上是如何演变的，这些研究主要通过静息态功能磁共振成像(rsfMRI)进行测量。以往的研究使用滑动窗口或时滞等方法观察了rsfMRI中的全局模式和信息流动。然而，据所知，尚未有研究探索在多个重叠的四维网络中随时间演变的空间传播模式。在这里，本研究提出了一种新方法，用于研究脑网络的动态状态如何在空间上传播，并评估这些传播状态是否包含与精神疾病相关的信息。本研究采用了一种滞后窗口相关方法来捕捉动态状态下体素水平的网络特异性空间传播模式。结果显示，随着时间的推移，空间状态发生了系统性变化，本研究利用人类连接组项目的数据证实了这些变化在多次扫描中是可重复的。不同网络的传播速度存在差异；例如，默认模式网络(DMN)传播较慢，且与血氧水平依赖(BOLD)信号保持正相关达6至8秒，而视觉网络的传播速度则快得多。本研究还发现，网络特异性传播模式与精神分裂症存在某种关联。更具体地说，在四个大规模网络(默认模式网络、颞叶网络、皮层下网络和视觉网络)中，精神分裂症患者与对照组在多个动态参数上存在显著的组间差异。精神分裂症患者在特定传播状态中花费的时间更长。总的来说，本研究提出了一种具有前景的方法来探索大脑网络动态状态中的空间传播及其相关复杂性，并为精神分裂症的神经生物学提供了新的见解。

引言

人脑中的自发神经活动可以在没有外部刺激的情况下发生，并且可以在不同的空间和时间尺度上观察到。整个大脑皮层的神经活动已经通过各种成像技术进行了研究，例如钙成像和电压敏感染料。对于非侵入性、宏观尺度的功能性神经影像研究，静息态功能磁共振成像(rsfMRI)通常被用于理解和研究大脑的内在活动。标准的方法是计算血氧水平依赖(BOLD)信号之间的时间耦合，即功能连接性。这类研究随后扩展到估计大脑的多个功能网络，包括视觉网络和默认模式网络(DMN)。在各种方法中，独立成分分析(ICA)是一种众所周知的方法，该方法可用于提取不同大脑网络的空间模式(即功能连接图)及其相关的时间活动。

理解自发神经活动的本质是一个活跃的研究领域。已有研究在感兴趣区域分析的背景下，探讨了通过引入时滞来捕捉全脑滞后结构并表征随时间变化的模式。其他方法则侧重于捕捉一组全局重复的连续活动模式，例如准周期模式。全局共激活模式(即瞬态神经元共激活模式)也可以与全局传播的波相关联，其中大多数方法仅关注信号峰值，而其他方法则关注连续变化的贡献。其他研究显示，捕捉时变大脑连接的能力可能有助于诊断精神分裂症(SZ)等疾病。全脑动态连接性的研究也关注功能域内部和之间的时间耦合。还有一些研究专门使用滑动窗口方法评估了大脑的空间网络。这些研究表明，fMRI数据捕捉了大脑功能网络(如DMN)内逐个体素的瞬时变化。然而，先前的研究忽略了大脑网络随时间的空间流动性。空间流动性可以定义为在体素水平上，特定功能网络随时间变化的短暂空间模式。

据所知，目前还没有研究聚焦于在空间动态状态下量化fMRI数据的空间传播模式。在这里，本文重点研究了特定网络的动态空间状态传播。本研究提出了一种利用ICA来估计多个脑网络的方法，并通过滞后窗口相关和空间动态状态分析来捕捉时变传播。本研究首先评估了结果的可重复性，随后进行了一项专注于与精神疾病相关变化的研究。研究结果显示，通过分析大脑活动，我们能够检测到大脑不同网络(如默认模式网络、视觉网络和颞叶网络)在时间上的可重复变化。传播速度和传播模式是大脑活动中的重要特征，它们在不同的动态状态下会有所不同。结果还表明，这些空间传播模式与精神疾病有关。例如，所研究的网络显示，与对照组相比，被诊断为精神分裂症(SZ)的受试者具有更长的停留时间，这表明SZ受试者的大脑网络活动较少，并且更倾向于在某一特定的动态状态中停留较长的时间。总而言之，这项研究旨在初步探讨和理解大脑网络在空间上的动态传播特性，尤其是不同网络在传播过程中的复杂性。

材料与方法

数据信息与预处理

本研究使用了来自两个不同数据集的静息态闭眼fMRI数据。第一个数据集来自人类连接组计划-早期精神病项目(HCP-EP)。第二个数据集是功能生物医学信息学研究网络(FBIRN)。HCP-EP数据集用于验证本研究提出的方法并评估两次扫描会话之间的可重复性。FBIRN数据集将作为本研究评估与临床诊断关联和结果分析的主要数据集。

在HCP-EP数据集中，经过预处理和质量控制后，每次会话中保留了163名受试者。数据来自4个临床中心，扫描前获得了每位受试者签署的知情同意书。HCP-EP研究对象包括精神疾病患者和健康对照组(HC)。图像数据使用西门子MAGNETOM Prisma 3T扫描仪采集，采用多波段序列和32/64通道头部线圈。rs-fMRI数据的各向同性分辨率为2mm，多波段加速因子为8，重复时间(TR)=720ms，并分别采用后-前(PA)和前-后(AP)相位编码采集两次。

在MATLAB 2020环境下，使用FSL和统计参数映射(SPM12)对fMRI数据进行预处理。在运动校正之前，通过top-up/FSL算法从PA和AP相位编码的场图中计算失真场，以校正强度和几何失真。然后，使用SPM对fMRI扫描中的头动进行刚体运动校正。接着，使用回波平面成像(EPI)模板将数据标准化到蒙特利尔神经研究所(MNI)空间，并重采样至3×3×3mm3各向同性体素。重采样后的fMRI图像使用全宽半高(FWHM)=6mm的高斯核进行平滑处理。由于动态功能连接分析对数据质量敏感，本研究进行了质量控制(QC)，最终共纳入170名受试者。

用于评估与临床诊断关联的第二个数据集是fBIRN。该数据集包含160名对照者(平均年龄为36.9岁)和150名精神分裂症(SZ)患者(平均年龄为37.8岁)。对照组中有115名男性和45名女性，SZ组中有114名男性和36名女性。数据来自美国七个研究站点。扫描前，按照各附属机构的内部审查委员会规定收集了知情同意书。其中六个站点使用西门子Tim Trio系统，一个站点使用通用电气Discovery MR750扫描仪。采用标准梯度回波EPI序列进行rs-fMRI扫描：视野(FOV)为220×220mm2(64×64矩阵2)，TR=2000ms，TE=30ms，FA=77°，162个体积，32个轴向层，层厚为4mm，间隔1mm。数据预处理使用了多种工具箱，如AFNI、SPM(SPM12)和GIFT(Gift Toolbox for ICA)。使用SPM中的INRIAlign工具箱进行头动校正。采用AFNI中的3dDespike算法去除异常值。接着，将fMRI数据重采样为3mm3各向同性体素。然后，使用AFNI工具箱的BlurToFWHM算法将数据平滑至6mm FWHM，并对每个体素的时间序列进行方差归一化。

独立成分分析

独立成分分析(ICA)是盲源分离中最常用的方法之一。其基本假设是，任何捕获的信号(x)都可以定义为其潜在源(s)的线性组合(A)，这些潜在源相互独立，即x=As，其中x是表示捕获混合信号的向量，s表示潜在源，A是混合矩阵，且A∈ℝ(N×M)。ICA的目标是估计一个解混矩阵W∈ℝ(N×M)，使得y=Wx能够近似潜在源(s)，尽管存在排列和缩放的不确定性。ICA的实现通过GIFT工具箱(http://trendscenter.org/software/gift)完成。在实际操作中，由于M＞N，因此首先进行降维处理。对单个受试者进行空间主成分分析(PCA)，并保留99%的受试者水平方差。接着，对所有受试者的主成分(PCs)进行组水平空间PCA，并选择20个组水平PCs用于后续分析，这足以捕捉标准的大规模静息态网络。然后，应用Infomax ICA估计20个最大独立成分(ICs)。Infomax重复运行100次，并使用ICASSO框架选择最佳(最中心)的成分运行，以确保ICs的稳定性和可靠性。通过空间约束ICA和以组图为参考的组信息引导ICA，推导出受试者特定的ICs及其相关时间序列。最后，根据空间图和功率谱识别出不同的大脑网络，如默认模式网络(DMN)、视觉网络、颞叶网络和皮层下网络(SC)。所选网络信息详见表1。

表1.所选成分及其信息。

基于滞后窗口相关的空间图计算

不同脑网络的动态空间传播特性可以在体素水平上进行评估。为此，使用滞后滑动窗口方法计算选定脑网络与每个大脑体素之间的时间耦合关系。遵循相同的清理程序，以有效地捕捉时间序列和每个大脑体素上的动态模式，从而减少噪声。清理程序包括对估计的受试者运动参数进行正交化处理、线性去趋势、去尖峰信号，以及使用五阶巴特沃斯滤波器(0.01-0.15Hz)进行带通滤波。通过将矩形窗(宽度=30 TRs)与高斯函数(σ=3 TRs)卷积获得锥形窗，并使用2 TR的滑动步长。在这里，本研究引入了一个参数——滞后(τ)，用于表示给定脑网络与大脑每个体素在每个(t±τ)时间点的时间相关性。

当滑动窗口沿目标网络的时间序列移动时，计算所选ICA时间序列在时间点t的窗口时间点与位于(t±τ)的窗口时间点之间的时间相关性，其中τ取不同值。更一般地说，通过在不同τ值下对BOLD时间信号进行窗口滑动，计算多个体素水平的时间相关性，同时保持ICA网络的窗口位置固定。

例如，如果选择τ=2且TR=2s，则每个滑动步长t将捕捉到位于(-4、-2、0、2和4s)的5个空间图。这些被称为“滞后点”。如果τ=n，则每个窗口步长将计算2n+1个空间图。通过引入滞后参数来捕捉每个窗口在不同时间点的相关性变化。

动态空间状态的计算

对于每个静息态网络，在计算了每个受试者的滞后空间图后，创建了一个三维矩阵，其维度分别表示：(体素×滞后×窗口)。然后，将该矩阵沿前两个维度展平，得到一个二维矩阵(体素*滞后×窗口)。接下来，连接所有受试者的滞后窗口空间图(体素*滞后×窗口*受试者数量)。随后，对该矩阵应用K均值聚类以找到动态状态(体素*滞后×1)。对于每个聚类，提取每个滞后点的空间图。采用K均值聚类分析空间动态状态及其相关模式。本研究选择的聚类数为4(使用GIFT软件中的肘部法则确定最佳聚类数)，这也与之前的聚类研究结果一致。为了避免聚类过程中的局部最小值问题，使用k均值++方法进行了50次聚类，每次聚类都采用了不同的初始化条件。使用相关性距离来计算数据点之间的相似性。动态状态的分析分为两步进行。首先，对每个受试者运行K均值聚类并捕获样本(或参考)状态。接着，运行第二层K均值聚类，合并所有样本状态以获得样本质心。这些质心被用作计算最终质心的参考，最终质心通过连接所有受试者的空间图并运行K均值聚类得到。完整的流程如图1所示。

图1.所提出的滞后窗口相关方法的分析流程。

统计实验

对输出结果进行了多项综合测量，包括平均停留时间(MDT)、时间占比(FT)和分散率(DR)。MDT计算了每个状态在过渡到其他状态之前的平均停留时间。FT给出了每个状态占总时间的百分比。DR表示不同滞后点之间的空间图距离，它反映了网络传播的速度。基于计算出的特征，本研究发现不同组之间存在显著的差异。

结果

在数据驱动的方法中，可重复性是有效性和可解释性的一个重要因素。可重复性确保了在给定相同受试者但不同数据的情况下，能够产生相似的结果。所提出的方法在HCP-EP数据集的两个session中进行了测试，以评估其可重复性。分析是在相同受试者的两个不同session上进行的，并在两次独立分析中得出了最终的聚合质心，称为动态状态。在获得两组动态状态后，计算了每个session内和session间的质心相关性。结果表明，两个session捕获的动态状态高度相关。图2显示了多个session之间的高度可重复性结果。图2a表示使用session 1数据计算得到的动态状态中空间图之间的空间相似性。

图2.多个session间结果的可重复性。

同样地，图2b展示了基于session 2数据计算得到的不同状态之间空间图的相似性。图2c则对比了session 1的空间图与session 2不同状态的空间图之间的相似性。基于最大相似性重新排序状态后，观察到session 1和session 2的状态1的空间图高度相似，其相关性高达0.99。类似的情况也出现在session 1和session 2的状态4中。此外，session 1的状态2的空间图与session 2的状态3的空间图高度相似，相关性值在0.95至0.99之间。图2c的主对角线值显示了不同状态之间空间图的相似性。这些结果也证明了所提出的流程能够提供可靠且稳定的结果。

为了阐明所提出的传播方法，本研究设计了一个简单的模拟实验。使用模拟工具箱(simTB)生成了包含200个体积的二维fMRI数据，并应用主成分分析(PCA)和独立成分分析(ICA)生成成分图和时间序列。然后，计算fMRI数据与成分时间序列之间的时滞相关性。模拟图如图3所示。基于模拟数据，本研究展示了网络的空间图如何随着信号在时间上的传播而变化。从图3可以看到，随着信号的传播，空间图也会根据网络的状态发生相应的变化。信号与网络之间相关值随时间的变化说明了这一现象。

图3.模拟网络随时间的传播展示了网络如何随着信号的传播而变化。

接下来，为了观察脑网络的空间传播，本研究绘制了网络的动态空间图。图4展示了所绘制的默认模式网络(DMN)。通过本研究方法，我们能够捕获随时间变化的空间传播模式。图4展示了DMN的动态状态在不同状态下的传播情况。从图中还可以观察到，DMN网络在一定时间内保持正相关，随后逐渐变为负相关。

图4.DMN随时间变化的空间传播模式。

为了观察其他网络的空间传播，本研究选择了视觉网络、皮层下网络(SC)和颞叶网络。在对每个网络分别应用相同的分析流程后，观察到了这些网络的空间传播模式。图5展示了视觉网络，图6展示了皮层下网络，图7展示了颞叶网络。从图中可以看出，不同网络的传播模式相似，但每个网络的传播速率各不相同。

图5.视觉网络随时间变化的空间传播模式。

图6.皮层下网络随时间变化的空间传播模式。

图7.颞叶网络随时间变化的空间传播模式。

为了分析捕获到的各种空间模式的重要性，本研究计算了多个指标(如MDT)。首先，基于不同时滞的MDT计算并绘制组间差异。这捕捉了不同状态下不同时滞点的组间差异。在无时滞分析中，这些信息是无法捕捉到的。图8-11绘制了两组(健康对照组与精神分裂症患者组)MDT的平均差异，并标记了显著的状态(p＜0.05)。例如，从图9中可以观察到，当时滞为8s时，DMN的状态2、3和4存在组间差异，而当时滞为0s时，只有状态2和4显示出显著的组间差异。

图8.对于视觉网络，两组之间的MDT在不同时滞点的不同状态下存在显著差异。

图9.对于默认模式网络，两组之间的MDT在不同时滞点的不同状态下存在显著差异。

图10.对于皮层下网络，两组之间的MDT在不同时滞点的不同状态下存在显著差异。

图11.对于颞叶网络，两组之间的MDT在不同时滞点的不同状态下存在显著差异。

同样，本研究还计算了时间占比(FT)以捕捉两组之间的差异。图8-11绘制了所有动态状态在不同时滞点的FT。从图中可以观察到，在不同的时滞点上，FT会随着网络传播过程而发生变化。然而，位于不同时滞点的不同状态捕捉到了显著的组间差异。虽然由于FDR校正，部分显著状态未在图中显示，但图中揭示了与神经疾病相关的组间差异信息。此外，在某些动态状态下，精神分裂症患者的MDT显著长于健康对照组。

结论

本研究提出了一种新的方法来观察脑网络动态空间状态中的传播模式。所提出的方法在HCP数据集的两个session中进行了测试，结果显示具有高度的可重复性。本研究重点探索了不同脑网络空间模式随时间的演变情况，这是以往研究中未被深入探讨的内容。这些随时间变化的空间网络在精神分裂症患者与健康对照组的组间分析中表现出显著的统计学差异。总体而言，本研究为深入理解全局传播的复杂性提供了重要的基础。

参考文献：Bostami, B., Lewis, N., Agcaoglu, O., Turner, J.A., van Erp, T., Ford, J.M., Fouladivanda, M., Calhoun, V. and Iraji, A. (2025), Time-Varying Spatial Propagation of Brain Networks in fMRI Data. Hum Brain Mapp, 46: e70131. https://doi.org/10.1002/hbm.70131

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