经颅交流电刺激(tACS)可以调节人类神经活动和行为。因此，tACS在认知研究和脑疾病治疗方面具有巨大潜力。该刺激在大脑中产生振荡电场，可以影响神经元放电时间，从而导致局部神经振荡功率以及跨频率和跨区域相干性的改变。tACS通过调节单一或嵌套的脑节律、局部或远距离同步化以及代谢活动来影响认知表现。在临床上，针对异常神经振荡的定制刺激在缓解精神和神经系统症状方面显示出积极的结果。本文总结了tACS机制的研究发现、其在认知应用中的使用以及个性化刺激的新发展。本文发表在Trends in Cognitive Sciences杂志。

要点

• 经颅交流电刺激(tACS)是一种无创脑刺激方法。它通过向头皮施加交流电流，使电流穿过头部组织并在大脑中产生电场，从而调节神经活动。

• 诱导的振荡电场可以影响神经元放电时间、突触可塑性和远程相干性。

• 神经生理效应可以转化为脑振荡功率、频率和相位连接的变化。因此，tACS可以调节认知和行为过程。

• tACS诱导的大脑调控使其在神经系统和精神疾病中具有治疗应用价值。

• 个性化刺激参数(如强度、波形和位置)可以提高tACS的效果。此外，高剂量干预、多电极网络刺激和自适应闭环应用的进展为未来研究展现了希望。

关键词：

无创脑刺激 神经调节 经颅交流电刺激  神经振荡 认知表现

控制神经振荡

图1. 经颅交流电刺激(tACS)的生物物理学

      (左上)在tACS期间,在头皮上放置的两个或多个电极之间施加交流电(AC)。电流在相位相反的电极之间流动(此处用红色和蓝色表示)。所有刺激电极的电流总和必须为零(基尔霍夫电路定律)。对于多电极布置,每个电极的刺激强度应相应调整。交流电通过头皮、颅骨和脑脊液,并穿透大脑。

     (左下)头部产生的电流取决于刺激的"布置"(电极位置和每个电极的电流强度)以及生物组织的导电性。由于颅骨导电性低,如果电极放置过近(约<3厘米),可能会在头皮中发生分流,导致大脑中的电场强度接近零。虽然我们可以控制电极布置,但导电性是一个生物物理特性。值得注意的是,导电值因人而异,这意味着电场强度的计算模型应被视为一种估计。

     (右上)交流电在大脑中产生电场(单位为毫伏/毫米),这是神经调节的作用力(即"剂量")。电场在较深的皮层结构中通常变得更弱。

     (右下)当大脑中的电场强度足够时,它会影响神经动作电位(即神经峰)的时序。在人类研究中达到的有效剂量(约0.3-1毫伏/毫米,对应1-4毫安的总外部电流强度)下,单位时间内的总峰数通常保持恒定。

      连接的神经元群体之间兴奋性和抑制性回路的同步和周期性波动表现为神经振荡。这些大脑活动的节律性波动驱动感觉、运动和认知领域的多种生理和行为过程。此外，在精神和神经系统疾病中也观察到异常的振荡模式。因此，开发用于外部控制神经振荡的工具，无论是用于研究还是治疗，都越来越受到关注。

      tACS是一种可用于以无创方式操纵神经节律性的方法。在过去5年中，探索tACS对精神和神经系统症状有益效应的注册临床试验大幅增加。这种增加伴随着对tACS生理和生物物理机制的日益关注。最初的"工作假设"建立在神经元群体同步化的理念之上。同步化指的是一个信号或振荡与另一个在时间上的锁定。对于tACS来说，持续的脑节律与外部交流电(AC)对齐(图1)。然而，最近的工作强调了所施加的正弦电流与持续神经放电活动之间更复杂的非线性相互作用。

       本文首先讨论体外单神经元和计算研究，然后扩展到啮齿类动物、非人灵长类和人类体内颅内记录的全脑刺激效应。随后，我们介绍了关于tACS机制及其向认知行为结果转化的持续争论。最后，我们强调了tACS在认知研究和临床应用中的新趋势。

交流电刺激的生物物理和生理机制

      在tACS期间，弱振荡电流被施加到头皮，在人类中通常范围为1-4 mA。在到达大脑之前，由于颅骨导电性有限，部分电流通过脑周围组织如皮肤和脑脊液分流。在大脑中产生的电场是AC刺激的作用，以每米电压(或每毫米毫伏，mV/mm)表示，范围在0.1-1 mV/mm之间。这些外部产生的波动电场比产生稳态神经元动作电位所需的电场弱，但与内在局部场电位(LFPs)的尺度相当，后者测量值为1-4 mV/mm。因此，tACS不是产生动作电位，而是引起神经元膜电位的节律性波动，并可能影响放电时间，这已被体外和体内研究证实。

体外和体内啮齿类动物研究的证据

     弱细胞外振荡电场可以改变体外神经元活动的证据可追溯到40年前。在麻醉的啮齿类动物和啮齿类切片中的研究优雅地表明，自然脑节律(<100 Hz)下约0.7-1 mV/mm的振荡电场导致神经跨膜电位波动。这些波动显著地导致神经活动同步化。文献中可获得关于细胞水平和啮齿类动物中tACS诱导同步化的详细综述。以下我们强调可从这些数据中得出的关键结论。

      首先，虽然同步化效应通常依赖于频率，但刺激频率与神经生理反应之间的关系并不简单，仍在研究中。一些研究表明在较低频率(<10 Hz)下放电时间调节更大，而高频率(>20 Hz)调节则需要更高的刺激强度。其他研究发现，使用30-50 Hz的交流电场，即使在低至0.5 mV/mm的强度下也能增加放电时间的相干性。此外，与内在振荡(如个体alpha峰值)精确对齐的刺激频率显示出更高的刺激效果。一种假设认为，更接近自然频率的刺激频率最有效，遵循Arnold舌现象（编者注：Arnold舌现象是非线性动力系统中表示频率锁定或同步状态的参数区域,在参数空间中呈现出特征性的舌状或楔形结构）；然而，这种依赖性并不总是可见的。

      第二，单细胞模型显示，由于其细长的形态，锥体神经元比其他细胞更敏感。然而，单独的锥体神经元并不能解释所有tACS机制。具有相互作用的抑制性和兴奋性神经元的神经网络模型改变了对tACS的响应性。一个区域的特定细胞构筑和兴奋/抑制平衡将强烈决定对tACS的敏感性。

     最后，在麻醉下进行的动物研究有一个重要的局限性，即大脑代谢和神经兴奋性显著被抑制。在清醒的大鼠中进行的刺激表明，诱导同步化所需的最小有效剂量更低(电场约0.25-0.5 mV/mm)。然而，动物的行为状态起着关键作用。

非人灵长类研究的证据

       研究小型哺乳动物的主要局限性在于它们的平滑脑和较小的大脑，以及与灵长类相比的细胞学差异。因此，最具信息价值的研究模型是清醒的非人灵长类动物。最近几项研究证明，在≤0.3-0.4 mV/mm的强度下，持续的神经放电与tACS诱导的振荡发生相位锁定。相位锁定和被同步化神经元的比例都随着强度的增加而增加，且这种增加依赖于频率。此外，即使在外周躯体感觉输入被阻断时，这些效应仍然存在。这些研究都没有发现对整体放电率有显著影响。体内模拟结果表明，只有在远超人类可耐受强度范围的剂量下，tACS才会导致放电率增加。总的来说，非人灵长类研究为在实用电场强度(~0.3 mV/mm)下tACS诱导的神经同步化提供了令人信服的证据，这相当于人类中≥2 mA。

      尽管神经同步化是一个关键机制，但也观察到了可能的附带效应。首先，研究人员发现在tACS期间神经放电突发性增加，但不影响整体放电率。这表明可能存在对神经临界性的调节。其次，研究表明，自然同步化的神经元(对内在振荡)在相同频率的tACS期间可以改变其相位偏好。在这些神经元中，低剂量刺激甚至可能扰乱局部同步性，而更高剂量最终会覆写基线相位关系并同步化神经活动。由于低剂量tACS可以根据基线神经活动既增加又减少同步化，未来研究应考虑非线性剂量依赖性。在人类中使用2-4 mA的更高剂量可能有利于实现稳健的净正同步化。

图2. 作用的生理机制。经颅交流电刺激(tACS)在大脑中产生的电场可以通过多种神经机制影响信息流动,从而影响认知。

       (左图)达到足够的电场强度对成功干预至关重要。最近一项针对清醒啮齿类动物和非人灵长类的荟萃分析表明,约0.3 mV/mm的剂量有80%的概率能调节大脑活动。在整个感兴趣区域内,约0.4 mV/mm对应95%的概率。这些水平构成了tACS最低有效剂量的估计值。

      (中图)在剂量充足的情况下,tACS可以通过三种方式影响大脑生理:

     1.tACS可以调节神经元放电时间,导致有偏的神经元放电和局部神经同步。这种效应主要在刺激期间发生。

     2.tACS可以诱导NMDA受体介导的突触可塑性,产生持久效应。

     3.在两个或更多区域上的tACS可以通过将受影响区域同步到相同或不同的交流电相位来增强或减弱远程连接。多种机制可以同时参与。

     (右图)通过调节振荡,tACS可以影响基于相干性的大脑通信。也就是说,tACS可以同步神经元去极化的时间窗口(此时细胞更容易产生动作电位),从而促进信息流动。具体而言,tACS对神经同步和突触可塑性的影响可以促进局部网络内的通信和区域性任务相关过程。通过相位依赖的tACS增强远程连接可以加强远距离网络之间的通信和特定任务网络活动。tACS参数的选择(电极位置、波形、剂量)和同时期的大脑状态会影响不同机制的参与程度,这将决定对认知和行为的影响。

颅内人类证据

      尽管清醒动物研究提供了关键见解，但大脑和周围头部组织的细胞构筑和解剖学差异使结果难以转化到人类。基础人类研究依赖于癫痫手术患者的宝贵侵入性脑记录因为使用脑磁图/脑电图(MEG和EEG;统称为M/EEG)的非侵入性记录严重受到tACS技术伪差的污染。关于tACS剂量的关键见解来自癫痫手术患者研究，这些研究发现刺激强度与产生的最大电场('剂量')之间存在大约每1毫安从峰值到基线约0.4-0.5毫伏/毫米的关系。尽管个体间和电极布置存在显著差异这些发现进一步验证了计算电场建模(专栏1),并将生理机制研究与人类应用联系起来。此外,一项研究旨在使用慢波频率(0.75-1赫兹)的tACS在大脑中产生≤0.16毫伏/毫米的电场来诱导癫痫患者的睡眠纺锤波(10-14赫兹活动)。可能是由于剂量过低或间接测量(因为睡眠纺锤波与慢波并不完全相关),该研究未发现刺激效应。人类中的剂量-反应关系和tACS机制仍在研究中,这使得清醒哺乳动物的基础研究成为规划和解释人类研究最可靠的来源。

专栏 1 tACS的计算头部建模      计算模型可以预测tACS在大脑中产生的电场。数值建模软件已成为人类研究中规划刺激方案的标准。典型的建模流程包括全头部解剖MRI、组织分割、3D模型生成、电极放置、组织导电率分配和数值解。结果是在所有大脑位置的电场矢量E，可进行进一步分析。      幅度：电场幅度|E|表示给定位置的刺激强度(单位为伏特/米，V/m)，这是剂量的关键参数。     聚焦性：刺激聚焦性是指|E|超过给定阈值的区域或体积，例如大脑中最大值的50%。聚焦性可以用绝对单位(平方厘米或立方厘米)或相对单位(占总脑容积的比例)表示。     方向：神经元通常对沿其胞体-树突轴的电场最敏感。在新皮层中，大型锥体神经元垂直于皮层表面。因此，研究E相对于脑表面的角度对神经生理学解释很有启发。在实践中，这可以通过将E分离为切向和垂直电场等方向分量来实现。       计算模型极大地提高了我们对tACS生物物理学的理解，并可以为刺激设计和剂量选择提供指导。然而，建模技术仍在积极发展中，当前模型有其局限性。首先，解剖MRI和分割(模型生成所需)的空间分辨率有限。因此，对建模结果很重要的薄结构，如脑脊液和脑膜，可能无法很好地表示。其次，组织导电率通常基于离体测量和人群平均值。然而，个体间的组织导电率差异很大，可能导致每个个体的电场估计存在相当大的不确定性。最后，实验因素，如精确的电极放置或电极凝胶或生理盐水的泄漏，将导致进一步的不确定性。       尽管有这些局限性，建模结果通常对微小的不确定性具有稳健性。此外，不确定性量化方法可以使用概率模拟来估计建模结果的误差范围。通常，同一受试者内的比较比受试者之间的比较更可靠，因为它们共享相同的模型不确定性。       总之，计算建模对tACS实验设计和解释至关重要。将电场模拟与神经元模型相结合的新多尺度模型是未来计算剂量选择发展的一个有前途的方向。

tACS、人类大脑和认知的相互作用

      尽管tACS会影响单个神经元的活动，但一个关键的后续问题是它如何与活跃的人类大脑中的持续神经动力学相互作用(图2)。我们描述几个非互斥的机制。

对神经元放电时间的影响

      tACS的原始假设认为外源性交流电可以同步内源性神经放电(图2，中面板)。如前所述，当tACS电场值高于0.3-0.4 mV/mm时，大量神经元会持续发生同步化，更强的电场会募集更多的神经元。在迄今为止进行的人类实验中，电场很少超过这些值，而且往往更小，这意味着强同步化不太可能发生。然而，即使在没有同步化的情况下，神经膜电位的微弱波动也可以暂时影响放电时间。这意味着动作电位在交流振荡的某些状态下比其他状态更容易发生，从而使受影响脑区的放电同步化。当目标脑节律已经参与任务，且内源性和外源性振荡的频率和相位对齐时，这种效应可能会进一步放大。因此，在人类认知实验中，用定制的tACS影响参与任务的神经回路的放电时间可能不需要完全的强同步化。

对突触可塑性的影响

       一个对临床转化至关重要的问题是tACS的效果是否能持续超过刺激的持续时间。支持神经可塑性效应的数据显示,例如,在视觉皮层上施加alpha频率的tACS会增加刺激结束后的alpha功率和视觉诱发反应。一项研究直接证实了tACS后通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的突触可塑性。尽管20赫兹的感觉运动刺激在tACS后60分钟内促进了人类的运动诱发电位和脑电图谱活动,但药理学NMDA受体拮抗剂抑制了这种后效应。这些研究支持tACS作用于尖峰时序依赖性可塑性的假说,这种可塑性源于递归神经网络中具有最小时间延迟的节律性共同激活。这一概念的系统性和实证验证是未来研究的一个前景方向。

网络效应

      基于振荡网络内增加相干性将促进区域内和区域间相互作用的想法，各种研究已经调查了单个或几个脑区的tACS对网络连接性的潜在影响。研究报告了tACS在刺激频率下诱导长程脑电图相干性的变化。此外，tACS也可能促进跨频率耦合，例如通过叠加两个感兴趣的tACS节律。在fMRI连接分析中，发现tACS对半球间、半球内和全脑功能连接有影响。值得注意的是，这些网络效应是区域、频率和任务特异性的。因此，tACS不是强制断开的网络之间的相干性，而是调节持续的网络活动。

tACS对认知的影响

       tACS可以通过各种机制影响认知功能(图2)。为了成功进行认知调节，优化tACS参数和针对与目标行为相关的直接神经源至关重要(专栏2)。在实践中，我们应该使用对神经调节敏感的实验结果测量和统计方法。应通过选择基线表现处于表现范围中心的任务难度(例如，在二选一任务中正确率约为75%)来避免认知测试的天花板和地板效应。当满足所有标准时，tACS可以改变涉及短期和工作记忆[、长期记忆、知觉和注意力[、决策和学习以及语言等任务的表现。tACS对特定认知模式的影响在引文[91,92]中有所综述。分析刺激位置、频率和任务变化可以阐明脑振荡在认知机制中的因果关系。然而，拥有特定的机制认知假设并相应地选择tACS参数至关重要。我们下面考虑认知调节的四个主要方法。

专栏2  人类tACS效应的脑成像        tACS的非侵入性是认知和临床应用的方法学优势，但对于旨在通过仅有侵入性成像才能提供的最精细水平来理解tACS机制的基础研究来说则是一个挑战。然而，几种非侵入性神经成像模式可以通过将其与认知和行为测量相连接，部分阐明tACS的神经机制。这些模式在其时空特性和对潜在神经活动的解释上存在差异。 电生理学        脑磁图和脑电图(MEG和EEG；统称为M/EEG)提供了人类大规模电生理活动的直接且广泛可用的记录。这些方法以高时间分辨率和有限的空间分辨率测量神经电活动。M/EEG可以对tACS机制提供清晰的见解；但是，由于大量刺激伪差掩盖了生理反应，研究即时或在线效应极具挑战性。大多数使用M/EEG的研究采用脑振荡的刺激前/后测量（称为离线设计），这种方法可以捕捉持续的同步回声和推测的神经可塑性变化。因此，标准电生理技术可以提供tACS效应的直接但离线读数。 血流动力学       fMRI和近红外光谱(NIRS)可以表征与局部神经活动相耦合的脑血流变化。血流动力学神经成像提供中等到高空间分辨率，且受刺激伪差的影响比M/EEG小。因此，可以采用在线（即时）和离线测量。这些优势的代价是低时间分辨率、高分析复杂性，以及在解释不同细胞结构的脑区的血流动力学变化时固有的不确定性。尽管是间接的，血流动力学神经成像是一种可行的选择，用于对全脑tACS诱导的神经生理变化进行非侵入性在线测量。 大脑反应性        推断大脑状态的一种方法是通过扰动它并观察其反应。使用经颅磁刺激(TMS)对特定脑区施加超阈值刺激是一个常用选项。TMS探测在运动皮层特别有意义，在那里可以测量运动诱发电位(MEP)。MEP反映了大脑单次标准脉冲刺激后肌肉反应的强度，从而提供了皮质脊髓兴奋性的度量。在tACS期间（在线）或前/后（离线）评估运动皮层反应性是直接的。在其他脑区，离线M/EEG可以捕捉到类似于事件相关电位的TMS诱发电位的变化。TMS诱发电位振幅可以近似局部兴奋性，尽管测量噪声和躯体感觉混淆仍然是一个挑战。

调节稳态认知系统

      tACS可以增强在局部脑电图功率中反映出的优势或任务特异性神经节律。这通常使用简单的双电极或多电极安装在单个局部脑区完成(图2)。这种刺激使M/EEG功率和行为之间相关性的因果检验成为可能。例如，一个研究组记录了对记忆巩固至关重要的睡眠纺锤波，并在额叶施加睡眠纺锤波频率(12 Hz)的tACS。tACS诱导的睡眠纺锤波活动增加导致程序性记忆巩固改善，显示了直接的因果关系。

      然而，一些认知功能依赖于具有不同频率的多个神经振荡发生器的脑网络激活。这些不同的振荡可能反映并发的过程，代表一种权衡。各种研究表明，delta/alpha、delta/beta和theta/beta比率按照倒U形预测认知表现。也就是说，神经振荡之间的最佳平衡或稳态导致最佳表现，任一振荡的过度活动都会导致次优表现。这与行为折衷有关，如速度和准确性之间的权衡、努力与回报、稳定性与灵活性或探索与利用。因此，单频率tACS可以在一个领域相对于另一个领域改善表现(图3)。例如，在稳定性与灵活性的情况下，额叶低频振荡(delta/theta)编码不确定性、冲突、新颖性和错误，从而驱动行为灵活性。Delta/theta tACS增加探索行为和认知灵活性，但可能破坏反应抑制。高频振荡(beta/gamma)与认知控制和信息维持相关。Beta/gamma tACS改善干扰抑制和利用行为，但可能降低灵活性。

图3 经颅交流电刺激(tACS)对认知表现的影响。

      tACS如何调节行为取决于刺激参数、目标脑区和认知领域。我们提出四个非互斥的tACS机制假说。

     (左上)一些认知领域涉及竞争过程之间的权衡,例如,在决策中的速度与准确性或稳定性与灵活性之间的权衡。如果不同的神经振荡发生器驱动这些竞争过程,单频tACS可能改善其中一个维度并改变它们之间的平衡。

     (右上)相位-振幅耦合或多重振荡的嵌套反映了脑网络中全局和局部过程的整合。典型地,高频振荡表征局部信息处理,而低频振荡涉及区域间通信。跨频率tACS可以调节嵌套的振荡活动达到最佳比例,从而改善认知表现。

     (左下)远程同步对于远距离脑区之间的信息交换至关重要。同步过低或过高会导致次优的行为表现。多区域tACS可以通过驱动多个振荡发生器同相、反相或带有相移来调节它们的相位。

     (右下)增强的脑活动可能需要更高的代谢活动,包括葡萄糖和氧气的摄取。早期证据表明tACS可能影响代谢活动。因此,通过tACS改变代谢率可能驱动认知表现。

       因此，当研究人员使用单频率tACS时，他们应该检查对整个大脑系统的稳态效应。如果使用M/EEG测试tACS后效应，分析整个头部的所有频带是明智的。同样，对tACS-fMRI研究也应进行全脑分析。考虑到生理资源的限制，局部功率的增加可能导致其他地方功率的降低。区分tACS对周期性和非周期性M/EEG信号的影响也可能有价值。如果认知任务涉及行为权衡，应该考虑和报告两个维度(例如，准确性和反应时间)。结果测量的标准分析可能受益于计算建模分析，如漂移扩散建模。

调节嵌套振荡

      虽然对某些认知机制来说，脑振荡相互竞争或独立，但对其他功能来说，它们和谐运作(图2)。区域内theta和gamma振荡之间或delta和beta之间的跨频率耦合是突出的例子。特别是，低频振荡的相位可以调节高频振荡的幅度，这被称为相位-幅度耦合或嵌套。全局和局部振荡过程之间的这种同步对于最佳区域间通信至关重要(图3)。例如，额顶同步支持由theta活动反映的全局通信和与gamma活动相关的局部过程。关于局部嵌套振荡的一个假设是，gamma/theta比率编码记忆印迹的存储，其中每个theta振荡中的gamma周期数定义容量。因此，在低于内源性theta节律频率下的tACS可能有效改善执行功能。这个初步假设需要进一步研究，但它表明某些任务的最佳刺激频率与自然峰值频率不同。相反，认知增强可能来自持续振荡的下移或上移。

     此外，与其刺激低频或高频成分，可以施加跨频率tACS。初步研究发现，在theta周期(6 Hz)中嵌入gamma振荡(40-200 Hz)的电流改善空间工作记忆表现。这种效应在高gamma范围的嵌套振荡中特别显著，在80-100 Hz达到峰值。此外，跨频率tACS被证明可以干扰长期记忆并改善认知控制、双耳整合和运动技能获得。

调节远程相干性

      根据通过相干性进行通信的假设，信息传递通过两个远隔脑区的振荡同步实现。因此，在使用tACS加强几个区域之间的远程连接时，振荡相位是一个重要变量(图2)。多电极刺激可以操纵不同皮层目标的脑振荡相位。最初的假设是，对两个区域施加同相位tACS会同步这些区域，而使用相反相位时会导致去同步。因此，同步改善远程通信并应该提升行为表现(图3)。同相位额顶tACS已被证明可以改善工作记忆表现，而反相位刺激则不能。在另一个例子中，双半球视觉皮层的同相位(而不是反相位)tACS导致闪烁替代运动任务表现的改善。然而，其他研究者没有发现行为表现的明显二分法。二元相位操作(同相位vs反相位)在转化为生物物理机制方面受限，且没有考虑电场和生物信号传输时间，这在区域间的相位滞后中得到证实。人们应该优化诱导振荡电场的相位，而不是施加电流的相位，后者可能因电极安装而异。经过优化，多电极tACS可以施加平滑的相位变化梯度，即行波。因此，研究者可以使用相位移位刺激来匹配自然相位连接。

      除了相位差异外，在调节行为时还需要考虑区域间的频率差异。正如几个研究组优雅地展示的那样，研究单独但相互作用的振荡改善了我们对认知现象的理解。例如，Reinhart和Nguyeny研究显示，额颞theta tACS改善这些区域之间的theta-gamma相位耦合，从而改善老年人的工作记忆。

调节代谢网络

      有早期证据表明，经颅电刺激直接或间接影响代谢脑网络和神经血管耦合，这对认知过程有深远影响。直接效应可能源于大脑微观水平的电流密度在血脑屏障处由于血液和脑实质之间的导电率差异而局部增强。因此，局部电场可能足以影响血管结构并诱导血管扩张。研究者在基础研究和使用fMRI的人类认知研究中发现了tACS期间脑血流量的频率和剂量依赖性变化。研究表明，刺激影响可以在空间上特异于目标位置，或沿着默认模式网络、额顶网络或背侧注意网络扩散。这些数据与上述tACS可以改善远程脑连接的观察一致。然而，目前对代谢发现尚无系统性理解，个别研究表明血氧信号可能增加或减少，这种变化可能持续到刺激期间或显著更长时间。这种可变性来自可变的脑状态(任务vs休息)、刺激频率和fMRI模式，这方面需要进一步研究。

tACS的临床转化

      鉴于调节行为的可能性，tACS作为一种低成本的临床工具在治疗精神和神经系统疾病方面具有巨大潜力。然而，由于tACS针对神经振荡，清晰了解振荡异常至关重要。临床科学家应该识别特定振荡的局部或全局缺陷或过度活动，以制定可测试的假设(图3)。此外，重要的是要记住该方法的局限性和最佳实践(专栏3)。例如，次优认知表现和精神疾病可能表现为频率非特异性的脑区活动过低或过高。虽然tACS可以驱动神经群体，但它不会显著改变发放率。在这种情况下，其他神经调节工具(如经颅磁刺激或直流刺激；TMS或tDCS)优于tACS(在[92]中综述)。此外，现代tACS的有限聚焦性意味着尚不可能实现亚回水平的靶向。此外，患者群体比健康个体更为异质。症状的精确神经起源可能在已有的脑形态和功能个体差异之上变化。因此，个性化的刺激位置、强度和频率可能改善tACS治疗。个性化的可能来源包括个体脑形态(通过计算头部建模；如引文[127])、持续活动和功能连接(fMRI和M/EEG；如引文[128])以及行为症状(认知建模；如引文[119])。

专栏3 人类tACS的最佳实践       以下建议的最佳实践源于这样的目标：得出"在脑状态W期间，以电场强度Z调节脑区Y中的脑振荡X会导致特定结果"的结论。实施所有措施可能并非总是可行，但它们都值得关注。      了解！：电场横跨脑组织的电场是tACS神经生理效应的主要驱动因素。因此，重要的是要了解并报告目标和非目标脑区的电场强度和方向。计算建模工具可以提供合理估计，从而为刺激剂量和布局提供信息。       脑状态调节脑状态可以减少个体间和个体内变异性。目标是保持实验程序(如认知/行为任务)和实验前条件(如活动水平、兴奋剂)恒定。此外，添加功能神经成像或脑电图采集可以提供有关持续脑活动的信息。       时间线无论是单次还是多次会话，研究设计都应该能够区分即时和持久的神经调节效应。在交叉研究中，随机化、随访评估和条件之间的充分时间间隔可以减轻残留效应。       目标效应考虑哪些脑功能代表研究目标(如记忆表现)，哪些功能是附带的(如注意力、感知、运动反应)。仔细的研究设计应该能够分离目标效应。控制测试和计算认知建模可能有用。       控制！：刺激频率直接tACS效应是频率特异性的。将其解释为频率特异性需要证据表明在另一频率下的刺激会导致不同结果。      目标位置如果与非目标刺激结果或控制布局对比，对发现的解释作为特定于目标脑区会更有力。      安慰剂使用渐入/渐出或actiSham范式的假刺激可以为测量提供现实的基线。注意，在某些研究设计中，使用非目标位置或频率的刺激可能替代假刺激。      体感效应tACS可以共同激活颅神经和视网膜细胞，从而非特异性地调节唤醒和感知。控制条件应模拟这种激活。       实施！：培训熟练掌握正确应用tACS。强烈建议对所有人员进行现场培训并进行多次试验实验。       技术记录在每次会话中，记录确切的电极位置(如使用神经导航、个性化帽)、每个电极施加的电流和阻抗，以减少变异性并检查技术问题。       盲法通过使用真实的假刺激条件确保对参与者实施盲法。实验者也应该采用盲法。       耐受性报告应使用书面问卷收集副作用和不良反应，这允许评估安全性和盲法的成功性。

位置特异性

       所有电极都会影响大脑中的电流分布。研究者应该谨慎选择tACS电极位置，确保研究设计考虑到所有受影响区域，这些区域可能在电极之间或电极下方。例如，针对初级运动皮层的常用tACS布局比较显示，它们对生理性震颤产生了截然不同的效果。此外，解剖学特征对电场分布有显著影响。在存在结构性脑损伤(如中风)的情况下，这个问题会更加复杂，因为异常组织会显著改变电流路径。如果可能，研究者应该基于个体MRI扫描和建模来优化tACS电极放置。例如，与标准额顶叶布局相比，基于fMRI引导的双侧额顶叶tACS在甲基苯丙胺使用障碍患者中更有效地减少渴求。此外，多电极布局允许单独靶向脑区。一项研究使用了九电极布局分别靶向背外侧前额叶皮层和下顶叶皮层，以测试对老年志愿者记忆的影响。由此表明，tACS的效果取决于区域、神经节律和记忆类型。

频率特异性

       脑疾病症状可能由于特定频带功率降低而产生(图3)。例如，在重度抑郁障碍(MDD)患者中，alpha tACS有助于情感症状，而gamma tACS有助于认知症状。这表明识别和针对特定症状调整tACS很重要。在较低频带中，频率的个性化可能特别重要，因为小的变化可能影响tACS的行为效果。个体化的beta/gamma范围tACS改善奖励学习，5天应用导致亚临床人群的强迫行为持久减少。频率特异性的另一个例子是在阿尔茨海默病(AD)中应用tACS。在AD模型小鼠中，40 Hz而非其他频率的光遗传刺激被证明可以缓解不良蛋白沉积并改善小胶质细胞功能。相应地，顶叶40 Hz tACS改善了AD患者的短期记忆和语言学习表现。

同步和去同步

       相位依赖的tACS可以在与内源性振荡对齐或对抗时同步或去同步振荡。一些脑疾病，包括帕金森病和癫痫，特征是过度或异常的振荡同步。特别是，帕金森病导致beta过度同步，而进一步促进同步的beta tACS会加重运动症状。相反，使用闭环相位依赖tACS方法，研究人员应用beta tACS去同步与外周震颤相关的脑振荡，导致震颤抑制42%。类似的闭环方法在减少癫痫脑活动方面显示出前景，目前正在进行临床试验。

当前挑战

      随着tACS的日益普及，也出现了零发现和无效方案。应该区分脑振荡与认知过程之间缺乏关系与刺激不足。汇聚证据强调了适当剂量的重要性。tACS产生明显生理效应的最小有效剂量是~0.3-0.4 mV/mm。达到这一电场强度需要的刺激强度取决于目标脑区和所需空间聚焦性。然而，许多使用远低于2 mA的研究将无法达到足够的电场强度。施加高达4 mA的电流是安全的，但虽然高剂量刺激有望带来质的改善，但在人类研究中仍然基本未被开发。

      高强度tACS剂量可能伴随外周副作用，如视觉闪烁和体感不适。虽然外周效应可能干扰认知表现，但将施加电流调整到感知阈值以下会造成剂量不足的风险。相反，研究者应该考虑真实的、主动假刺激方案和使用任务无关脑区和刺激频率的额外对照实验。利用分布式小电极阵列或局部麻醉剂的刺激方法可以实现更高剂量并缓解可能的不适。

      此外，多次tACS的累积效应仍然大部分未知。一些临床试验已经应用tACS长达2周，取得了一些有希望和持久的结果。然而，FDA批准的脑刺激方案，如抑郁症重复性TMS，在4+周内进行20+次会话。迄今为止，缺乏这种延长的人类tACS试验。

      最后，虽然如本综述所讨论的，tACS效应的频率依赖性是显而易见的，但确切关系仍存在争议。tACS的一个假说建议Arnold舌形模式，其中主要tACS效应在内源性振荡峰值频率。然而，在内源性振荡活动峰值以下或以上的tACS频率下，观察到对认知和神经可塑性的积极影响。一些脑振荡，如gamma节律，缺乏明显的频谱峰值，但gamma范围tACS显示出积极效果。因此，细致探索频率特异性是一个令人兴奋的研究方向。

未来方向

       鉴于其充分控制刺激参数的能力，tACS具有个性化的潜力。但其庞大的参数空间也是一个挑战。计算头部模型可以促进个体剂量和电极布局选择。然而，由于头部组织导电率和电极位置的变异性导致模型估计的不确定性，需要进一步改进基于建模的剂量方案。将tACS频率个性化到个体脑节律可能进一步减少变异性并改善tACS效果。除了频率外，刺激波形本身可以个性化到脑活动，促进改善结果。这种个性化可以超越单一频率刺激，使用整个振荡频带(如alpha带)来招募大量神经群体，可能由具有略微不同峰值振荡的几个亚群体组成。高级个性化需要通过闭环方法动态调整tACS以响应捕获持续脑状态的测量。此外，精确操作相位关系可能是最优化靶向远端脑区之间相位连接的关键。另外，tACS与其他神经调节方法的相位同步可能导致更优化的行为调节。研究表明，与tACS谷值同步相比，与峰值同步的10 Hz重复性TMS导致EEG功率持续增加。

      以前的tACS研究关注两个脑区和精确的同相(0°同步)或反相(180°去同步)刺激。然而，最近的发展表明tACS可以精细地操纵局部相位，产生相位梯度或行波。这种行波刺激方案可以模仿并可能调节内在皮层行波。还可以同时操纵长程相位连接和局部跨频率连接，可能产生更大效果。

总结

      总而言之，经颅交流电刺激(tACS)是认知和临床研究中一个很有前景的工具。它可以选择性地调节持续的神经同步活动，并通过结合空间和频率特异性在局部脑区或网络中诱发神经可塑性,具有相当的精确性。后者有效地转化为情境特异性,因为tACS只能调节现有的神经振荡,而不能从稳态大脑中诱发全新的活动。尽管tACS的能力范围和剂量-反应依赖性仍在积极研究中(见"悬而未决的问题"),但已有数十项设计良好的认知研究应用tACS来探索脑振荡与行为之间的关联,通过因果证据验证认知过程的神经成像发现,并将基础神经认知理论转化为独特的心理健康治疗工具。

未解问题

      什么是tACS的最佳有效剂量？目前对最小有效剂量(~0.3-0.4 mV/mm)的估计来自动物研究，没有考虑人类认知参与时固有的复杂神经状态。此外，能够在最小不良反应的情况下最大化行为效果的tACS强度上限仍有待确定。

       tACS的长期益处是什么？就临床效用而言，tACS效果必须是持久的，但大多数研究都集中在即时效果到短期后效。持久的改变可能需要多次多日方案。

      我们如何最大化tACS的个性化？使用计算模型和无创神经成像(EEG、fMRI)对个性化刺激参数(位置、剂量和波形)已经做出了巨大努力。然而，现代计算模型和神经成像结果仍然带有先验假设和相当大的不确定性。未来使用更先进的个性化方案(包括实时闭环适应)的研究将对研究领域产生重大影响。

     使用tACS我们可以解答哪些关于大脑电生理学的新问题？基于有影响力的关于大脑组织的神经科学理论，跨频率耦合和行波tACS是最近的进展。tACS的未来变体可能允许我们回答目前缺乏因果证明的关于大脑组织的新研究问题。

     我们能否通过将tACS与认知行为或药物干预相结合来实现对大脑和行为的协同效应？如果tACS增强神经可塑性，使大脑处于正确状态可能会增强其他靶向大脑模式的效果。