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• 论文基本信息：

  标题：Deep Learning-Assisted SERS for Therapeutic Drug Monitoring of Clozapine in Serum on Plasmonic Metasurfaces
  作者：
  Peng Zheng（约翰霍普金斯大学机械工程系）；
  Steve Semancik（国家标准与技术研究院生物分子测量部）；
  **通讯作者：**Ishan Barman（约翰霍普金斯大学机械工程系）

  发表时间：2025年3月14日（其中2025年1月17日投稿，2025年3月12日返修，2025年3月14日接收）
  发表期刊：Nano Letters（JCR-Q1，IF=9.6）

• 论文快览：

  • 解决的问题：
    治疗药物监测领域面临复杂生物基质中痕量药物精准检测的核心挑战，氯氮平作为难治性精神分裂症首选药物，其治疗窗口狭窄（250-600 ng/mL），亟需高灵敏度、快速检测技术。传统色谱方法存在耗时长、设备复杂等局限性，而表面增强拉曼光谱技术虽具备分子指纹识别优势，但在血清等复杂介质中面临代谢物光谱重叠、热点分布随机性导致的定量分析困难。现有研究多聚焦于基底光学性能优化，缺乏系统性解决生物基质干扰与光谱解耦问题的有效方案，制约了SERS技术向临床检测场景的实用化转化。
  • 提出的方法：
    研究团队构建了金字塔形金-二氧化硅-金多层等离子体超表面作为增强基底，通过交替堆叠贵金属与介质层设计实现边缘电容耦合效应，产生空间扩展型均匀热点。同步开发人工神经网络分析框架，采用五层全连接结构（输入层-100神经元隐藏层-50神经元隐藏层-25神经元隐藏层-输出层），引入ReLU激活函数与L2正则化策略。该模型将预处理后的400维SERS光谱输入网络，通过特征空间非线性映射实现光谱解耦，建立光谱特征与药物浓度的端到端预测模型。
  • 实现的效果：
    实验在0.1-10 μg/mL浓度范围内实现氯氮平、去甲氯氮平、氯氮平-N-氧化物三组分分类准确率达90%-94%，受试者工作特征曲线下面积接近1。回归预测中，三种分析物相对均方根误差分别为8.15%、8.55%、7.14%，预测浓度与真实值决定系数R²均超0.99。系统检测下限延伸至100 ng/mL，完全覆盖临床治疗窗口（250-600 ng/mL），血清样本检测平均变异系数低于10%，满足临床精准监测需求。
  • 创新点分析：
    本研究属于硬件-算法协同创新范式：在器件层面，首创金字塔多层超表面结构，通过边缘电容耦合机制突破传统热点空间随机性限制，实现血清环境下稳定信号增强；算法层面，建立面向高维生物光谱的深度特征解耦模型，解决代谢物光谱重叠难题。两类创新深度融合形成"物理增强-智能解析"闭环系统，推动SERS技术从实验室表征向临床检测跨越。这种跨尺度的光电器件与人工智能联合设计范式，为复杂生物基质痕量分析提供了可扩展的技术路径。

论文重要图文：

摘要：氯氮平被广泛认为是治疗耐药性精神分裂症最有效的药物之一。尽管疗效显著，但其狭窄的治疗指数使临床用药复杂化，需通过快速精准的治疗药物监测（TDM）优化疗效并减少副作用。传统方法（如高效液相色谱）受限于高成本、复杂仪器与长检测周期。本研究提出一种新策略：在等离子体超表面集成人工神经网络（ANN）与表面增强拉曼光谱（SERS），实现人血清中氯氮平及其两种主要代谢物（去甲氯氮平与氯氮平-N-氧化物）的快速TDM。ANN-SERS策略可精准分类并稳健预测三种分析物浓度。该集成框架有望发展为可扩展的生物医学诊断工具，用于临床环境中多种化学与生物分子的研究。

图1 | 深度学习辅助SERS技术方案框架
(a) 将含特定浓度目标分析物的血清样本滴注至等离子体超表面；(b) 自然干燥样本的拉曼光谱测量；© 采集的SERS数据集；(d) 人工神经网络（ANN）架构（含三层全连接隐藏层，神经元数量逐层递减）；(e) 回归分析；(f) 分类分析。

图2 | 等离子体超表面表征与FDTD仿真
(a-c) 加工超表面扫描电镜图；(d) 交替堆叠金-二氧化硅-金金字塔结构示意图（标定尺寸）；(e) 785 nm波长下单个超原子SERS增强效应的三维FDTD仿真（指定入射偏振）；(f) 偏振平面截面视图，颜色条表示|E|⁴/|E₀|⁴对数增强因子。

图3 | ANN分类分析：血清中不同浓度氯氮平及其代谢物
(a,e,i) 血清（蓝/顶部）、氯氮平（橙/第二）、去甲氯氮平（黄/第三）、氯氮平-N-氧化物（紫/底部）在10 μg/mL、1 μg/mL、0.1 μg/mL浓度下的SERS光谱；(b,f,j) 前两主成分得分图；(c,g,k) ANN分类混淆矩阵（0-3分别代表血清、氯氮平、去甲氯氮平、氯氮平-N-氧化物）；(d,h,l) ROC曲线（真阳性率vs假阳性率）。

图4 | ANN回归分析：血清样本中三种分析物浓度预测
(a-c) 分别对应氯氮平、去甲氯氮平、氯氮平-N-氧化物：
I. 不同浓度分析物的SERS光谱；II. 浓度预测散点图；III. 浓度预测箱线图；IV. 预测浓度与真实浓度的线性回归分析（误差棒为组内标准差）；V. 预测浓度与真实浓度对比；VI. 预测浓度变异系数（CV）。
氯氮平、去甲氯氮平、氯氮平-N-氧化物的相对均方根误差（RRMSE）分别为8.15%、8.55%、7.14%。

参考文献：

• Peng Zheng, Steve Semancik, and Ishan Barman Nano Letters Article ASAP DOI: 10.1021/acs.nanolett.5c00391

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